优赫得（ENHERTU，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumabderuxtecan）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC）。由稳定且可裂解的四肽连接子将人源化HER2免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）结合，是目前唯一药物抗体比（DAR）达到理论上最高值8:1的ADC，具备精准靶向和高效低毒的双重优势。

一、HER2低表达乳腺癌DESTINY-Breast04数据

DESTINY-Breast04共入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例，按2∶1的比例随机分为两组：DS-8201（5.4mg/kg）组373例、医生选择化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组184例，其中HR+494例（88.7%，DS-8201组331例、TPC组163例）、HR-63例（11.3%）。

主要终点为HR+患者的无进展生存（PFS）。关键次要终点为全部患者（FAS；HR+/−）的PFS、HR+患者和全部患者的总生存（OS）。中位随访时间为18.4个月（95%CI：17.9-19.1）。

在HR+队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95%CI：0.40-0.64；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95%CI：0.48-0.86；P=0.003），两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月。

在全体患者中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95%CI：0.40-0.63；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95%CI：0.49-0.84；P=0.001），两组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月。

二、DS8201改变乳腺癌治疗格局

在2020年的全球癌症统计中，乳腺癌超过肺癌，成为全球最常见的癌症类型。以往，根据肿瘤细胞的HER2蛋白表达量，乳腺癌患者主要以阴阳区分，即“HER2阳性”和“HER2阴性”，其中阳性患者大约占了约20%，阴性占了约80%。而HER2低表达乳腺癌目前仍被视为HER2阴性（HER2基因原位杂交阴性，但HER2蛋白免疫组化评分为1+或2+），占乳腺癌患者的比例超过50%。然而这些患者在治疗进展后选择有限，此前靶向HER2的单克隆抗体疗法在这一群体中也未显示出显著疗效。

DESTINY-Breast04数据将庞大的HER2低表达乳腺癌患者确定为目标人群，成为这部分患者的新治疗标准。新诊疗标准落实后，DS-8201将开辟的一个2.5倍于“HER2阳性”的市场空间。这些数据也将迫使科研人员和临床医生重新思考和定义乳腺癌HER2-类别中的亚组，而这些改变都源于DS-8201的横空出世。

三、临床试验数据

试验数据显示，研究者评估的DS8201的PFS为 25.1 个月（95% CI，22.1–NE），而 T-DM1 为 7.2 个月（95% CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位 OS（HR，0.56；95% CI，0.36-0.86；P = .007172）。DS8201对比TDM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72% ！（95% CI，0.20-0.35；P = 6.5 x 10 -24）。

此次获批基于DESTINY-Breast03临床研究结果，这是全球首个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中头对头对比的ADC药物并取得阳性结果的随机、多中心、开放标签III期临床研究，其中亚洲患者占半数以上。根据该研究于2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的数据，与对照组相比，优赫得组的无进展生存期（PFS）具有统计学意义的显著改善，将患者疾病进展或死亡风险降低72%（风险比[HR]=0.28，95%置信区间[CI]:0.22-0.37；P=7.8X10-22）；此外，无论既往是否进行了抗HER2治疗、疾病史如何，所有亚组中优赫得治疗均能取得明显PFS获益。