?????????? 3月1日起将实施糖尿病筛查和诊断新标准
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?? 卫生部原副部长、中华预防医学会会长王陇德曾指出，目前我国糖尿病患病率达9.7%，患病总数已接近1亿，糖尿病
（不死的癌症）
前期人群超过1.5亿，糖尿病及其并发症已成为威胁我国人民健康的重大社会问题，预防与治疗糖尿病刻不容缓
???????磷酸西格列汀：
???????恒瑞医药2009年6月申报新药磷酸瑞格列汀FDA临床一期，希望花费3-5年完成临床试验。
???????盐酸吡格列酮：
???????双鹤药业(600062)生产列洛，主要成分盐酸吡格列酮
???????华东医药( 000963 )生产卡司平，主要成分盐酸吡格列酮
???????康恩贝??(600572)盐酸吡格列酮片2007进《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》
???????迪康药业(600466)生产盐酸吡格列酮
???????上海凯宝( 300039 )少量生产盐酸吡格列酮
???????沙格列汀：
???????暂未发现我国上市公司相关产品。
???????通化东宝?（600867）重组人胰岛素
???????恒瑞医药（600276）的新药也涉及糖尿病治疗。?
???????永太科技（ 002326 ）（Ⅱ型糖尿病新药的重要原料）
???????众生药业（ 002317 ）Ⅱ型糖尿病的化学一类新药WCH-016
???????山大华特（ 000915 ）儿童保健药品和心血管病、糖尿病、消化系统疾病治疗药及抗肿瘤药等药品的生产销售为主。
???????长春高新（ 000661 ）艾塞那肽（EXENATIDE）是全新类型的Ⅱ型糖尿病治疗药物
???????三诺生物（300289）、九安医疗（ 002432 ）血糖仪
???????亚宝药业（600351）口服胰岛素
???????广州药业（600332）消渴丸
???????千红制药（ 002550 ）胰激肽原酶，糖尿病并发症领域是常用药品，直接竞争的替代性药物较少。
???????双成药业（ 002693 ）多肽药物包括艾塞那肽和依非巴特，艾塞那肽处于三期临床末端，
???????北陆药业（ 300016 ）主营业务是生产销售治糖尿病药品、
???????翰宇药业（300199）公司以香港翰宇及其可能附属公司与美国VERO、S2公司合作，在中国注册引入CYCLOSET品种，合作注册后，独家代理此品种在中国地区销售。该品种获美国FDA批准新型II型糖尿病治疗药物，
? ? ? ?舒泰神??（300204）苏肽生是多肽蛋白类药物品种，多肽是以氨基酸为原料，通过化学方法或生物技术方法来合成的化学结构药物，适用于糖尿病、艾滋病等多种重大疾病
???????亚宝药业（600351）与中国科学院生物物理研究所联合开发了口服胰岛素系列产品
???????泰格药业（300347）公司与默沙东(中国)投资有限公司签署捷诺维(西格列汀)上市后二型糖尿病临床试验服务合同第一期工作订单，订单生效日2012年8月31日，整体合同结束预计在2015年1季度
翰宇药业（ 300199?）
2013年1月31日公告：公司获得一项发明专利证书号：第1122695号,发明名称：一种制备艾塞那肽的方法,专利号：ZL200910104990.2（治疗2型糖尿病的新武器）。----------普兰林肽可用作１型和２型糖尿病的辅助治疗药物，主要用于单用胰岛素，以及联合应用胰岛素和磺脲类药物和／或二甲双胍仍无法取得预期疗效的糖尿病患者。公司普兰林肽品种目前在开展临床试验前的准备阶段。
-------------两年前引进的新型降糖药溴麦角环肽目前已经进入申报临床前的最后阶段，春节后就将进行申报。
201110271343.8 ???利拉鲁肽变构体及其缀合物
技术领域[0001] 本发明涉及利拉鲁肽变构体及其缀合物。
背景技术[0002]?利拉鲁肽是由丹麦诺和诺德公司研制的胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）受体激动剂，在分子结构、生物活性、作用靶点及免疫原性等方面与 GLP-1相似。利拉鲁肽的分子结构与GLP-1（7-36）类似，不同之处在于：利拉鲁肽将 GLP-1的第 34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第 26位增加了一个棕榈酰脂肪酸侧链。
[0003] 多肽类药物普遍存在体内半衰期较短，物理、化学稳定性较差，易被体内各种蛋白酶降解的特性。利拉鲁肽作为一种皮下注射制剂，半衰期约 12~14h，需每天一次使用，能起到良好的降低血糖作用，但给患者身体、心理和经济带来较大的负担，限制了患者用药依从性。因此，对利拉鲁肽进行结构改造及开发新的剂型，从而延长其血浆周期和增加其系统性药物暴露，具有重要意义。
发明内容[0004] 为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种利拉鲁肽变构体及其缀合物，延长了半衰期，可有效地降低血糖浓度。
[0072] 实施例十八利拉鲁肽与利拉鲁肽变构体 5降血糖作用时效试验。
[0073] 雄性昆明小鼠（体重27~32 g），实验前小鼠不禁食禁水,随机分为3组,每组6只。分别皮下单次注射等体积的生理盐水（10 mL/kg）、利拉鲁肽（0.6 mg/kg）和利拉鲁肽变构体 5（0.6 mg/kg）。注射后 0，1， 4，8，12，14，16小时尾尖采血，使用美国强生公司稳豪型血糖仪及配套试纸检测血糖。以不同时间点的血糖值为纵坐标，时间为横坐标，建立降血糖作用的时效曲线，计算出利拉鲁肽与利拉鲁肽变构体 5降血糖作用的生物半衰期。经半胱氨酸置换后的利拉鲁肽变构体与利拉鲁肽的生物半衰期分别为 11.5±0.2小时和 11.0±0.2小时。表明利拉鲁肽变构体 5与利拉鲁肽具有相当的生物半衰期，略有延长。
[0074] 实施例十九利拉鲁肽与利拉鲁肽变构体 5缀合物降血糖作用时效试验。
[0075] 取雄性昆明小鼠（体重 22~25 g），实验前小鼠不禁食禁水 ,随机分为 4组，每组 6只。分别皮下单次注射利拉鲁肽变构体 5（10 μg/kg）、利拉鲁肽变构体 5的 PEG2000缀合物（10 μg/kg）、利拉鲁肽变构体 5的 PEG5000缀合物（10 μg/kg）和利拉鲁肽变构体 5的 PEG20000缀合物（12 μg/kg）。注射后 0, 1，2，4，8，12，18，24，36，48，72，96，120，148小时尾尖采血，使用美国强生公司稳豪型血糖仪及配套试纸检测血糖。以不同时间点的血糖值为纵坐标，时间为横坐标，建立降血糖作用的时效曲线，计算出利拉鲁肽变构体 5和利拉鲁肽变构体 5的三种 PEG缀合物降血糖作用的生物半衰期。结果如图 5所示，利拉鲁肽变构体 5、利拉鲁肽变构体 5的 PEG2000缀合物、利拉鲁肽变构体 5的 PEG5000缀合物和利拉鲁肽变构体 5的 PEG20000缀合物的生物半衰期分别为 11.5±0.2小时、20.4 ±0.5小时、48.3 ±0.8小时和 121.1±4.0小时 （P > 0.05）。等效剂量的时效关系研究结果表明，聚乙二醇化（PEG20000）利拉鲁肽变构体 5延长利拉鲁肽变构体 5降血糖作用时间达 11倍左右。
[0076] 实施例二十利拉鲁肽变构体 5及其缀合物对体重的影响。
[0077] 雄性健康豚鼠 20只，每只体重 300 g左右，分 5组，即生理盐水组、利拉鲁肽变构体 5、利拉鲁肽变构体 PEG2000缀合物、利拉鲁肽变构体 5 PEG5000缀合物和利拉鲁肽变构体 5 PEG20000缀合物。隔天分别对相应组别的豚鼠皮下注射生理盐水 （1 mL/kg）、利拉鲁肽变构体 5 （0.6 mg/kg）、利拉鲁肽变构体 PEG2000缀合物 （0.6 mg/kg）、利拉鲁肽变构体5 PEG5000缀合物 （0.6 mg/kg）和利拉鲁肽变构体 5 PEG20000缀合物 （0.6 mg/kg） ，以时间为横坐标，豚鼠体重为纵坐标作图，如图 6所示，期间生理盐水组豚鼠体重持续增长。与生理盐水组比较，连续 2次给予同等剂量的利拉鲁肽变构体 5、利拉鲁肽变构体 5 PEG2000缀合物、利拉鲁肽变构体 5 PEG5000缀合物和利拉鲁肽变构体 5 PEG20000缀合物 5周后，豚鼠体重降低分别为约 3％、5％、9％和 12％。结果可以看出给予同等剂量的利拉鲁肽变构体5 PEG缀合物后，其降低豚鼠体重作用效果比利拉鲁肽变构体 5强，其中以利拉鲁肽变构体5 PEG20000缀合物降低豚鼠体重作用效果最显著。
